第IV期非小细胞肺癌 治疗有望取得实质性进展


尽管激进的反吸烟运动已经进行了几十年,肺癌仍是香港癌症死亡的第一位。更令人担忧的是,女性吸烟者的人数正在上升。然而,并非所有的肺癌都与吸烟有关─大约5%至8%的肺癌患者一生从来没有吸烟,他们几乎全患上肺癌,而大部分是亚洲女性。缺乏某些肿瘤抑制基因(如KRAS或P53)的吸烟者患上肺癌的机会会较高。同时,非吸烟者如有另一些基因突变(如表皮生长因子受体EGFR、PI3K和EML4ALK),亦会令他们更易患上肺癌。

如今,市场上有能够抑制酪氨酸激酶受体的口服标靶药物,可中断细胞内EGFR讯息传递路径;亦有干扰细胞外EGFR运作的单克隆抗体。这些标靶药物对于EGFR基因突变的患者往往有显著的治疗效果。

I/II期肺癌的患者,通过手术或手术加术后化疗可治愈。对于III期疾病,手术、化疗和电疗混合治疗也可有效地消除小部分患者的肿瘤。不幸的是,对于大多数转移性癌症(IV期)患者,化疗仍然是唯一可靠的治疗,而EGFR基因突变的患者,标靶治疗单独使用或联合化疗一同使用可控制疾病及改善生存机会。我将集中讨论IV期的治疗方案。

IV期非小细胞肺癌的治疗,包括下列四项:

一、化疗

在EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI,如gefitinib和erlotinib)和EGFR单克隆抗体(如cetuximab)出现之前,IV期非小细胞肺癌单一使用化疗的结果未如理想,其生存时间仅比最佳医疗支援(best supportive care)多一至两个月,总存活期十至十二个月。含铂类的双化疗方案是目前的治疗标准。一些铂类双化疗方案(alimita /carbo, gemcitabine/carbo)被视为比较温和,所以患者的耐受性较好,但是选择何种药物与铂类配合须视乎肿瘤科医生的决定。紫杉烷类化合物(paclitaxel和taxotere)加上铂类药物在鳞癌和腺癌中均有理想的疗效。大多数肿瘤科医生会使用数个疗程(通常六个疗程)的化疗,继而让病人度过一个“治疗假期”,并只会在肿瘤有明显恶化时才开始二线化疗。

二、抗VEGF单克隆抗体(bevacizumab)

Bevacizumab是针对血管内皮生长因子受体(VEGF)的抗体。当加于paclitaxel/carboplatin化疗上可增加晚期和转移性非小细胞肺癌患者(ECOG 4599)的反应率(35%比15%)、肿瘤受控存活期和总存活期(12.3个月比10.3个月)。该药物不适用于有咳血、出血性中风病史的患者。此药亦会加剧高血压从而导致严重蛋白尿。

三、抗EGFR单克隆抗体(cetuximab)

Cetuximab是针对癌细胞表皮生长因子受体(EGFR)的抗体,最初用于治疗大肠癌。由于肺癌细胞亦含有EGFR,因而开发了FLEX这临床研究—逾1125个EGFR阳性的患者随机接受cisplatin和vinorelbine加/减cetuximab的治疗。Cetuximab组中位数存活期多1.2个月(11.3个 月比10.1个月),反应率增加7%(36%比29%)。但是,FLEX研究中未能增加肿瘤受控存活期。有趣的是,出现皮疹的患者似乎有更长的中位数存活期(15个月比8.8个月)。

四、EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (gefitinib和erlotinib)

在IPASS研究中,1200个亚洲非吸烟者或极少吸烟者随机分为口服gefitinib组或taxol/carbo化疗组。口服组的反应率高于化疗组(43%比32%)。两组的总存活期相似,但口服组的病人有更好的生活质素。分析了这些患者的EGFR状态,这研究清楚地表明有EGFR基因突变的亚洲患者可从gefitinib治疗获益,反应率达71%。没有EGFR基因突变患者只对gefitinib有1%的反应率。经gefitinib治疗失败的患者可能对erlotinib有几个月的反应。一般来说,能有该短暂反应的机会低于10%。

因着对分子遗传学、细胞周期机制和循理式药物设计等的进一步认知,我们已经见证了非小细胞肺癌治疗在过去十年的许多进展,特别是在标靶治疗的领域。我们现在能看到转移性肺癌患者有更长的生存期,更良好的生活质素。然而,即使在这个标靶治疗时代,我们短期内仍未能放弃传统化疗,因为至今还没有任何标靶药物,无论单一或联合使用,被证实能长期控制肺癌。无论如何,在过去十年间,治疗非小细胞肺癌取得了很大的进展。希望在不久将来,我们可以告诉患者,肺癌不再是可怕的疾病,我们可以用标靶治疗来控制病情而不会影响他们的生活,就如当下使用口服药物治疗高血压或II型糖尿病等慢性疾病一样。